抵达苏联后，莫斯科中山大学迎来了开学盛典，托洛茨基的演讲给众多中国留学生，包括蒋经国，留下了难忘的印象。在校园里，蒋经国刻苦钻研俄语，同时对西方革命理论、政治以及经济学等领域投入了极大的精力。1925年12月，即他抵达苏联后的数周，他便毅然加入了共青团，这是继加入国民党之后，他加入的第二个政治组织。
蒋经国在学生时代表现活跃，不仅担任了校内壁报杂志《红墙》的编辑一职，而且曾发表《中国的展望》和《中国北伐一定成功》两篇颇具影响力的文章，还曾在报上写道:“我们应站在革命的前线，强化中国乃至全球的无产阶级组织，争取国家独立，并在国内建立苏维埃政权。”当时，蒋介石高举联合苏联、抗击帝国主义的旗帜，誓师北伐，其思想倾向颇为“左倾”。在与蒋经国的书信交流中，蒋介石更是明确表示，孙中山的民生主义实际上包含了共产主义思想，认为中国革命唯有融入世界革命的大潮，方能彰显其意义。
斯大林就曾引用北伐的成功作为他政策正确的证明。不过，校园中的蒋经国则与莫斯科中山大学的托洛茨基派(简称托派)建立起良好关系。托派对蒋经国影响甚大，包括莫斯科中山大学校长拉狄克，教授李普曼、普里哥金在内，与蒋经国交往甚密，曾引导他及其他中国留学生投身于托派秘密学社。蒋经国后来亦坦诚，其政治理念与托洛茨基“以革命之火焚毁旧世界”的主张不谋而合，并且他还曾担任该组织的重要领导角色。蒋介石此时对联共(布)保持合作态度;1926年，邵力子也抵达莫斯科中山大学，担任国民党常驻莫斯科中山大学代表。学业方面，蒋经国仅用两年时间便完成了社会发展史、经济地理等基础课程的学习，同时亦研习了列宁主义。美国作家陶涵在其所著的《蒋经国传》中更是提到，蒋经国恰巧与邓小平在同一时期内就读，两人之间的关系亦颇为融洽;邓小平担任过共青团小组长的职务，他曾为班上同学撰写了一份关于意识形态与思想改造的报告，其中亦涵盖了对蒋经国的论述;他也曾在蒋经国的《红墙》上发表过文章。蒋经国给自己取了一个俄文名字:尼古拉·维拉迪米洛维奇·伊利扎洛夫（Nikolai Vladimirovich Elizarov）。据台湾《中央研究院近代史研究所集刊》第29期《俄国档案中的留学生蒋经国》一文记载，1926年莫斯科中山大学的学籍册上显示，“妮芝达诺娃”是伊利扎洛夫的妻子，这表明蒋经国在苏联期间已经结婚。
冯弗能，中文名字为冯弗能，乃冯玉祥之女，亦是赴苏联深造的中国留学生之一。简言之，蒋经国与冯弗能之间的相识，从异国他乡的同窗之谊，逐渐发展成为恋人，乃至夫妻，实属意料之中。然而，随着中苏两国政治局势的变动，蒋经国的苏联留学之路也遭遇了重大转折。1927年发生的“四一二反革命政变”，不仅标志着蒋介石联共路线的根本转变，更成为了蒋经国个人命运的转折点。尽管斯大林多次表态支持蒋介石及北伐军，但中山舰事件爆发后，蒋介石开始怀疑“左”倾派别是否对其党内地位构成威胁，甚至有取而代之的可能。在北伐前夕，包括蒋介石的好友戴季陶在内的国民党右翼势力，便已对中共势力的迅速壮大表示担忧，认为“党中有党”，必须及早予以清除。蒋介石在逐走汪精卫之后，身兼国民党中央委员会常务会议主席、国民革命军总司令等重要职务，已非昔日的吴下阿蒙。尽管中国共产党与“左”倾势力在国民党中央占据了主流地位，但在蒋介石成功领导北伐并控制长江流域，主导国民政府迁都武汉之后，双方关系破裂的导火索也愈发紧绷。
1927年3月10日，在国民党第二届三中全会上，党内“左派”人士把握时机，对蒋介石关于迁都南昌的提议投下反对票，此举动进一步演变为免除其中央常务委员会主席、军事委员会主席及军人部长等职，将国民党内部与蒋介石的矛盾公开化。蒋介石对此强烈反弹，公开声明不接受这一决议。随后，蒋介石率领部队抵达上海，目睹中共及工会力量迅猛增长，与当地的江浙财阀、青帮势力同样感受到前所未有的威胁，双方迅速形成反对上海“赤化”的共识。国民党右翼的蔡元培、张静江、吴稚晖、李石曾等要员，与蒋介石、李宗仁、白崇禧、黄绍竑、李济深等在上海召开国民党中央监察委员会会议，正式确立“清党原则”并筹备成立“清党委员会”，党内的分裂危机一触即发。4月9日，蒋介石下令设立“淞沪戒严司令部”，白崇禧和周凤岐分别担任正副司令，同时颁布了包含12条内容的“战时戒严条例”。
当日，中央监察委员邓泽如、吴稚晖、黄绍竑、张静江、陈果夫等联名发布《护党救国通电》，即广为人知的“青电”，对武汉国民政府的“容共”政策提出批评。翌日，蒋介石秘密下达指令，要求各省“统一执行清党”。在外部势力和青帮首领杜月笙的助力下，中共所组织的上海总工会纠察队遭受中华共进会和上海工团联合会的袭击。蒋介石随即命令淞沪戒严司令部下的国民党第二十六军，以“工人内讧”为借口，强行解除工人纠察队的武装，导致300余人伤亡。4月13日，上海总工会组织了超过十万的请愿队伍，却遭到周凤岐部队的射击，现场造成百余人死亡。
冲突态势迅速扩散，国民党军队随后展开了对共产党员及其支持者的大规模搜捕行动，并对首要分子实施了现场处决。短短三天内，共有300多人丧生，500多人被捕，5000余人下落不明。在北京的李大钊等人亦被张作霖派出的特务潜入苏联大使馆直接逮捕，以“密谋推翻北洋军阀”为由，遭到绞刑。事件发生后，中国共产党和国民党“左派”在武汉联合发起了讨伐蒋介石的行动，包括宋庆龄、邓演达、何香凝、谭平山、吴玉章、林祖涵、毛泽东等39人，以国民党中央执行委员会和监察委员会委员、候补委员的名义联名通电，要求讨伐蒋介石，并将其开除出党籍。而蒋介石则于4月18日在南京宣布成立“国民政府”，与亲共的武汉汪精卫政权形成对立，史称“宁汉分裂”。在四一二反革命政变之后，苏联《真理报》明确指出“蒋介石已经叛变，他引导民族资产阶级背离革命，重新组建了右翼国民党核心，并与帝国主义合流，共同反对中国革命”；莫斯科中山大学也迅速响应，发起了对蒋介石的声讨。在此背景下，蒋经国在众怒难平之际勇敢地站出来，公开声讨其父，高呼“打倒蒋介石”，并在莫斯科《时代周刊》的一篇公开声明中明确表示，“现在我要明确指出，革命是我所坚信的唯一事业，今后我不再承认你为父亲”；他还进一步说，“蒋介石曾经是我的父亲，也是革命的朋友，但如今他却成为了我的敌人。”
几天前，他已经不再是革命党，成了反革命分子……打倒蒋介石!打倒叛贼”。蒋经国的积极作风获得斯大林赞赏，但更紧张的政治斗争形势却在苏联内部发生。斯大林开始对托派进行严厉镇压，并把托洛茨基赶出中央政治局，导致亲托派的莫斯科中山大学被卷入学潮中。校方曾邀请斯大林到校演讲“托派的错误”，这也是蒋经国首次看到斯大林。由于斯大林在演说中提及托洛茨基事实上是拥护蒋介石的，因此蒋经国在压力与惶惑中，公开声明与托派并无关系。由于蒋介石要求所有国民党籍留苏学生离开莫斯科中山大学，1927年8月5日有200多名中国学生获得苏联批准回中国，但是蒋经国并未通过申请，而是被同意提早毕业，并进入莫斯科一所军校接受训练。他的第一任妻子冯弗能则和她的哥哥冯洪国在1928年5月回国，据说蒋经国曾向苏方提出一份公开的自白声明，证明蒋冯两人已然结束短暂婚姻。此后蒋经国与蒋方良结婚，未对外公开提及与冯的这段婚姻。
蒋经国继而提出申请，顺利被选派至位于莫斯科的红军特别军事学校接受培训。在莫斯科，他于红军服役一年，期间不仅驾驶过飞机，担任过骑兵，甚至还在流冰之上搭建营地过夜。
经过一年的学员生涯，1928年，蒋经国凭借着在军中名列前茅的五名优秀学员之列，脱颖而出，被选送至列宁格勒的托玛卡红军军政学校，专门接受红军干部的培训，开始了为期三年的深造之旅。在此期间，他不仅专注于军事课程，还特别钻研唯物辩证法，并在相关杂志上发表了自己的论文。鉴于该校学生均为共产党员，蒋经国未能参加党的会议。因此，在入学第二年，他便加入了联共(布)，成为了候补党员。
蒋经国深知，在此地的一举一动皆需经莫斯科批准，且时刻受到严密的监视。因此，在后来的回忆中，他不止一次地形容自己“彻底与中国失去了联系”，并感慨道：“昔日尽管每封信件都需经过审查，我仍能与亲友保持通讯。然而，如今我连一封信也无法寄出。”
彼时，对亲人之思与对故乡的眷恋，无时无刻不在心头萦绕，他甚至每隔一两天便给父亲寄去书信，然而“每封信件，我私底下阅读了两三遍后便将其销毁”。尽管蒋经国已退出托派，但他仍与在莫斯科中山大学的江浙同乡保持着联系，这群同乡甚至半开玩笑地提议推举蒋经国担任江浙同学会的会长。然而，未曾料到，这些私人信件，包括几封本拟寄给蒋介石却未寄出的家书，落入担任莫斯科中山大学支部局书记的王明手中后，竟被用来指控蒋经国在蒋介石的指使下成立了反革命组织，并要求逮捕蒋经国，从而引发了一场不小的风波。苏联当局不希望事态扩大，于是经过共产国际监察委员、联共（布）中央监委会以及中共中央驻共产国际代表团的审查委员会调查，最终认定这是一起冤案，蒋经国侥幸躲过一劫，却也因此与王明的交情恶化。
1930年5月，蒋经国以优异的成绩荣膺全班榜首，其论文题目为《游击战的战术》。彼时，蒋经国的首要愿望是返回祖国，次之则是投身红军，然而，蒋介石持续的“剿共”行动使得他的期望化为泡影。莫斯科中山大学已更名为中国劳动者共产主义大学，于是苏联方面派遣他回国，担任中国学生访问团的副指导员及翻译。周恩来在访苏期间亦曾与蒋经国会面，尽管对蒋经国对蒋介石的批评表示认可，但仍寄望他能维持与蒋介石的联系。
同年6月，蒋经国圆满结束了他在外高加索和乌克兰的访问行程，返回莫斯科。不久后，他突然发高烧，不得不入院治疗。康复出院后，共产国际提议他亲身体验无产阶级的生活，于是，在1930年10月，他被调至莫斯科的狄拿马电气厂，担任机械工具操作工。
未曾涉足过体力劳动的蒋经国回忆道：“每日工作八小时，从早上八点开始，直至下午五点结束，午休一小时。仅工作两天，我的双手便肿胀不堪，腰背亦感酸痛不已……我那时的月薪仅为四十五卢布……那时的苏联，物资匮乏，物价高昂，面包需限量供应，鱼肉的获取亦极为困难。我时常饿着肚子投入到工作中。”为了提升自己的技术水平，蒋经国毅然踏入夜校，进修工程学，并在工厂中兼职教授军事课程，以赚取额外的收入。短短一年之内，厂方便将他推荐为管理委员会的副主任。然而，《蒋经国全集》中记载，蒋经国本人曾指出，由于中共代表陈绍禹（王明）的反对，他的期望最终落空。
沉溺于失望与不满情绪的蒋经国，曾在一次会议上公开发表对陈绍禹的批判，此言一出，共产国际的干部遂有放逐他至西伯利亚之意，由此引发新的政治风波。1931年爆发的九一八事变，使得中国、苏联与日本三国的局势变得既紧张又微妙。斯大林在此期间秘密会晤蒋经国，讨论了中国及其蒋介石政府对此事的态度，并与他共进晚餐。此后，应蒋经国的请求，苏联方面将他调派至莫斯科附近的石可夫农村进行劳动。
当时，苏联正大力推广集体农庄制度，蒋经国回忆道：“石可夫区内的农村，堪称其中最为落后的一个。我刚抵达那里时，由于身为异乡客，竟无一家愿意借我床位。于是，我的首个夜晚便是在教堂的车库中度过。”所幸，68岁的老农妇莎菲娅伸出援手，让我得以在牛棚旁的简陋木板房中安顿下来，这一住便是一整年。在石可夫的劳动生涯中，起初，蒋经国遭到了其他农民的嘲笑和排斥。然而，他并未气馁，而是脚踏实地地耕作，最终赢得了农民的同情。第六天，农民们邀请蒋经国参加了一次会议。十天之后，当地农民推举他为代表，前往城里处理关于土地贷款、购置农具以及税务等众多事宜。此后，农民们便不再让他参与田间劳作。一个月后，我被选为农村苏维埃副主席。由于正主席因病缺席已五个月，实际上，我已接替其职位。
三个月后，在蒋经国的亲自指导之下，石可夫成功组建了首个集体农庄。然而，1932年10月19日，蒋经国接到来自莫斯科的紧急电报，要求他即刻返回，开启新的劳动征程。当时，鉴于日军侵占东北所引发的局势紧张，斯大林对此高度重视，并多次推动恢复中苏两国之间的正式外交关系。但即便如此，蒋经国在回到莫斯科后仍遭遇重重阻碍，他将事件的不顺归咎于陈绍禹。据蒋经国所述，莫斯科方面原本希望他继续深造，但陈绍禹却认为他留在政治中心的莫斯科充满风险，力主将他调往遥远的西伯利亚，在千里之外的金矿从事工作，并坚决反对他返回远东地区。苏联人也担忧蒋经国在莫斯科可能发起反对陈绍禹的运动，因此将他派遣至乌拉山脉的斯维尔德洛夫斯克。
因身体原因，小蒋卧床休养长达一个月。康复后，他前往西伯利亚的阿尔泰金矿辛勤劳作数月，凭借出色的表现，获得了管理单位“工作记录良好”的赞誉。随后，大约在1933年3月，他被调至被誉为“工厂之母”的大型企业——乌拉尔重型机器厂，担任技术师。一年后，他升任副厂长，并兼任《重工业日报》的责任副主笔。1935年1月，尽管蒋介石当时正利用五次“围剿”将中共逼至长征的境地，但这位军事强人对日策略究竟是从和还是对抗，始终是联共（布）关注的焦点。因此，斯大林在同年1月再次召见了蒋经国，以探询国民党可能出现的变动。
自1931年国民党当局拘捕苏联公民牛兰夫妇以来，宋庆龄便曾利用访问苏联，拜见斯大林之机，提议以牛兰夫妇的释放来换取蒋经国返国。然而，斯大林的回应却是拒绝，这一事实充分彰显了蒋经国在当时的战略地位。尤其是在苏联逗留期间，斯大林曾多次亲自接见蒋经国，这进一步证实了斯大林对蒋经国战略价值的深刻认识。尽管身为蒋介石之子，蒋经国曾大声疾呼要打倒自己的父亲，蒋介石亦曾宣称“宁为绝后”，甚至“宁使经国流离失所，或任其于苏俄遭受磨难，亦绝不容以危害国家的罪犯换取亲子”，坚决拒绝交换的提议。然而，亲情难舍，蒋介石最终还是深明其子心迹，并急切地期盼能收到蒋经国的音讯。
冯玉祥的儿子回国之际，蒋介石亲自接见，关切地询问小蒋的近况。当得知蒋经国自莫斯科中山大学毕业后，蒋介石感慨万分，自责道：“我对于先辈慈爱的孙子，心中无比愧疚。难道天意真要让我违背天性的亲情吗？”他甚至忧虑地写道：“我最近非常担心经儿，唉！他是母亲最疼爱的孩子，我却将他留在了国外。中正的不孝之罪，真是无以复加。”随着中苏关系的缓和，蒋介石不断通过外交途径，努力促成蒋经国回国。在日记中，老蒋提到与颜惠庆、顾维钧等讨论外交政策，并将蒋经国回国之事正式提出交涉。他表示：“若这两件事能够有所结果，那么我的努力就会逐渐显现成效。”
宋美龄曾借助中国驻苏联大使的渠道，传达了蒋介石对儿子归国的深切期盼。然而，斯大林出于提升蒋经国战略价值的考虑，对外宣称蒋经国不愿返回祖国，这一做法使得蒋介石深感不悦。尽管如此，中国驻苏大使馆人员在探望蒋经国时，他并未流露任何归国的意愿。值得一提的是，《真理报》曾刊登一篇文章，以蒋经国的名义发表，题为《给母亲的信》，文中对蒋介石对待毛福梅的冷酷态度进行了批评，并将其称为“人民公敌”，同时表达了对拥有这样父亲的羞耻感。尽管老蒋无法确定文章是否出自蒋经国之手，但至少证明了他的儿子依然安好，“心稍感慰藉”。
蒋经国后来亦曾提及，陈绍禹假借其名发表那封信，意在打击蒋介石。此时期，蒋经国的生活亦发生了转变。1935年3月15日，他与在机械厂共事的芬娜·伊芭奇娃·瓦哈里瓦（即日后成为蒋方良）喜结连理。芬娜自幼与姐姐相依为命，彼时刚从工人技术学校毕业。两人自1933年相识，因一系列英雄救美的巧合，经过恋爱，最终缔结了这段跨国姻缘。同年12月，长子爱伦（即后来的蒋孝文）出生。蒋经国一生都对这段平凡而幸福的小康生活充满感激，与蒋方良始终保持着深厚的夫妻情谊。当时，他们一家三口居住在一套两室公寓中，蒋经国的热情好客似乎亦始于此时，他时常以高加索舞蹈、苏联歌曲来取悦宾客，并邀请朋友们在家中欢度新年。然而，到了1936年，蒋经国在重型机器厂的工作及预备党员资格突然被剥夺，他不仅整日无所事事，全家三口在一段时间内仅靠芬娜微薄的薪水维持生计，生活显得颇为艰辛。
就在这个时刻，1936年12月12日，张学良和杨虎城为促蒋介石停止“剿共”、共同抗日，发动西安事变，将老蒋囚禁。先是莫斯科《真理报》《消息报》谴责囚禁蒋介石的作为，苏联后又公开表明，中国必须团结对外，蒋介石是唯一能够领导统一战线的人物。因此斯大林对外的态度非常明确，就是希望中国避免因除去蒋介石而导致国民党选出亲日的领导，而最好是让蒋介石继续担任领导，国共两党共同组建抗日民族统一战线，以制约日本的扩张。这也为西安事变的和平解决画上了句号。西安事变后不久，即12月15日，乌拉尔重型机器厂的党委批准了蒋经国之前的申请，作出了“接受蒋经国为第四类布尔什维克党员”的决议，这意味着蒋经国从联共（布）候补党员晋升为正式党员。据说共产国际曾发出电报要求保留，但苏联并未接受反对意见；显然，苏联已同意蒋经国回国，旨在影响和支持蒋介石坚持联共抗日的立场。
在西安事变爆发后，蒋经国虽迅速表达了返回祖国的强烈愿望，却遭遇了婉拒。一方面，他被告知即将返回故土，另一方面却又被要求返回乌拉尔地区等待。由于迟迟没有获得归国的确切消息，蒋经国再次向斯大林上书。1937年2月，莫斯科方面传唤蒋经国，并要求他携带全家及细软。这次抵达莫斯科，蒋经国终于确认自己被允许离开苏联。苏联官方特意为他安排了众多重要的会见，包括斯大林的密友、苏联驻华大使，甚至那些与他关系紧张的王明等人也纷纷前来探望。蒋经国则在回国前，第三次单独与斯大林进行了会面。
3月25日，在中共驻共产国际代表康生的带领下，蒋经国携妻子及长子蒋孝文，乘坐火车离开莫斯科，告别了他们生活了12年的苏联。他们再次踏上了那条曾将他们带至苏联的西伯利亚大铁路。在海参崴，康生与蒋经国联名向莫斯科的中国共产党中央委员会发送了联合电报，蒋经国在电报中自述：“党派我归国，此乃一项重大使命。”同时，他期望党部能“转告共产国际执委会，我必严守党纪”。历经波折，蒋经国终于在4月19日重返阔别已久的祖国。然而，内心忐忑不安的蒋经国深知，如何重新赢得蒋介石的信任，已成为他未来生涯中最为关键的课题。